干货！肿标升降知多少

说起肿标，它的升高和降低在理想的状态下不仅能够早期发现早期诊断恶性肿瘤，对良、恶肿瘤进行鉴别，还能够对肿瘤进行定位，评估病情的严重程度以及监测肿瘤治疗效果，复发，预测预后。但是至今还没有任何一种的肿瘤标志物能够完全满足上述的要求。因此肿标的升高和降低我们不能单单的把一个指标和一种疾病的情况对应起来，而是要辩证的分析影响它的所有影响因素，无论是肿瘤本身，还是检测方法，还与一些其他良性疾病的因素有关。      

6 j4 r8 o7 n3 E  L& M& q  a# H9 |' `从肿瘤细胞本身的角度，影响血液和体液中肿瘤标志物浓度的因素有：
1）肿瘤的大小和肿瘤细胞的数目：肿瘤越大细胞越多，肿瘤标志物的浓度越高。这一点也是我们大家所普遍认为的，对于肿瘤增大，肿标上升，无可厚非。
2）肿瘤细胞合成和分泌肿瘤标志物的速度：肿瘤细胞合成和分泌肿瘤标志物的速度越快，血液循环中肿瘤标志物的浓度越高（代谢旺盛）。
3）肿瘤组织的血液供应好坏：若血液供应差，血液循环中肿瘤标志物的浓度低。（肿瘤血液供应越充足，证明其生长越活跃。）
4）肿瘤细胞的分化程度和肿瘤的分期：肿瘤细胞分化程度越差，恶性程度越高，越晚期，产生的肿瘤标志物越多。
PS:相信以上4点都是被大众所普遍认可的，无论是肿瘤的大小还是其合成的速度，血液的供应，以及肿瘤的分期等都会使得肿瘤的进展与肿瘤标志物的浓度呈正相关的变化，然而还有很多因素的变化相关性是相反的。
$ K3 `  t* j* O3 `- Y5）肿瘤细胞是否有坏死或坏死的程度：肿瘤细胞坏死后，释放出大量肿瘤标志物，使肿瘤局部和血液中的肿瘤标志物浓度升高，这一点很清楚的解释了为什么很多时候我们影像看到的结果是缩小，但是肿标的浓度却升高的情况。
       另外，还有一些患者，就是所谓的肿标“不敏感”患者，就拿小弱智的爸爸来说，他的肿瘤标志物都是在正常的参考范围之内，无论我们经过了化疗还是靶向有效或者无效，进展耐药还是疾病控制，都没有超过此范围。这种情况的原因其实是和肿标的表达相关的。
6）肿瘤细胞是否表达和合成肿瘤标志物：有些肿瘤细胞不表达、不携带肿瘤标志物，则在血液和体液中就检测不到。
3 G* z5 y$ ~0 ]# M       与此同时，肿瘤标志物在体内的降解和排泄的速度也非常影响检测，若肝、肾功能差，排泄速度慢，则肿瘤标志物会在体内异常升高。这一点，小弱智觉得，如果在患者本身已经承受了太多靶向或者放化疗的肝肾副作用的情况下，其肿瘤标志物的排泄肯定会受到影响，因此大家在考虑肿标上升的时候要多方面考虑因素哦！
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1 A: `  l+ ^7 L# W# t7 v( m参考文献：
: M7 }5 L4 |0 u4 q! f! J［1］B idart JM,Thuillier F,Augereau C,et al.K inetics of serumtumormarker concentrations and usefulness in clinical monitoring. C lin chem .1999
. [& a, V5 q4 ], x5 y" r［2］吴健民，影响肿瘤标志物检测的因素，中华检验医学杂志，2005.
" d- O% R7 u  v2 j/ S& `［3］Sturgeon CM,Seth J.Why do immunoassays for tumor markers givediffering results?--a view from the UK National External Quality AssessmentSchemes. Eur J C lin Chem B iochem . 1996.
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上一篇《肿标升降知多少（一）》中，主要是从肿瘤本身的角度，来说下影响血液和体液中肿瘤标志物浓度的影响因素，了解到我们不能单纯的从肿标的阳性/上升，就一味的认为恶性肿瘤的确诊/进展变化，因为不仅存在着与肿标浓度正相关的影响因素，同时也存在与其负相关的影响因素，以及不携带不合成肿标的“不敏感”情况。本篇主要是要总结下肿瘤标志物在检测中的影响因素，检验医学检验全过程可能发生的差错可出现在过程中的任意一环节上。通常将检验过程划分为分析前、分析中以及分析后三个阶段，因此，我们按照如上三阶段来分析，

# R+ N7 _! s" g% k从检验过程误差分析的角度，影响血液和体液中肿瘤标志物浓度的因素：
分析前：
9 E& q9 r5 d, s# X5 V0 `0 E0 j1. 肿标本采集对检测结果的影响
) e$ E: Q0 s, a8 q5 i( L, ^1）前列腺按摩、前列腺穿刺、射精、导尿和直肠镜检查后，血液PSA和PAP值可升高（宜在此操作过后一周取样）；
& I  E8 o+ C3 A) U) M) P( n9 l2）肝、肾功能异常和胆道排泄不畅、胆汁瘀滞等均可造成如CEA、ALP、GGT等浓度增高。（在患者本身已经承受了太多靶向或者放化疗的肝肾副作用的情况下，其肿瘤标志物的排泄肯定会受到影响，因此不排除是因为副作用的影响造成的，最好结合肝胆指标联合分析）；
3）某些药物会影响肿瘤标志物的浓度，如抗雄激素治疗前列腺癌时可一致PSA的产生，导致PSA假阴性结果，高浓度的二价或三价金属离子、嘌呤类、吲哚和胍类、Vit C、顺铂、丝裂霉素、E2、表柔比星等，引起PSA假性上升。另外，我们在实践的过程中还发现，灵芝孢子粉会导致CA724的升高，造成假阳性结果，这些都是我们在分析肿标升降的时候要考虑的问题；
; ?% ]6 Y& E1 F7 Q; d5 t) {4）检测标本受到唾液、汗液等污染的时候（大家不要认为这一点不可能哦，操作员不细心也是可能的），会使鳞状上皮细胞癌相关抗原（SCC）、CA19-9浓度升高，CEA也会轻度升高；
8 M, e6 I8 A! V/ L; E' y: H$ r5）对于女性，不应当在经期采集CA125样本，因为此期CA125的血清浓度升高2-3倍；
6）化疗后，肿瘤标志物可能短暂升高。
. K9 I' J2 ]% }" _2. 肿标本保存对检测结果的影响（这一点是要检验科排查，为了完整我也po出来）
, _* p' v& w& ]+ c* _( X& R4 m1）血液标本采集后应及时离心，若从采血到血清分离的间隔时间>60min，NSE浓度会从血小板中释放而增高；保存于4℃的冰箱中，24小时内测定；如在2-3个月内测定，则应在-20℃保存，避免反复冻融；
2）酶类和激素类肿瘤标志物不稳定，易降解，应及时测定或低温保存。
! k  I* ]" m  X  ]% APS:这类对样本保存要求严格的肿标，建议大家如果当地医院没有检测项目，不要答应外送等，小弱智家曾经遇见过，我老家没有的检测项目，要送到长春去检测，等了好几天，这其中，对于保存的情况一切未知，因此这种的检测的质量我有些许存疑。
! \7 `% n3 h& S4 B1 x6 p  k3）由于红细胞和血小板中也存在神经元特异性烯醇化酶（NSE），因此，样本溶血可使血液中NSE浓度增高（RBC中有大量的NSE，1%的溶血可使血清NSE升高5ug/L），(这一点我们拿到结果的时候应该没有，毕竟溶血的样本检验科就不会给做了)
1 o8 Y+ l0 Z' F* ^! G0 j/ T4）另外黄疸血样本会引起PSA的检测值升高，因此有黄疸的患者检测PSA的时候要注意。
$ n. `4 c, s9 p分析中：
1. 测定方法和试剂对检验结果的影响：
1 H- z  Z: E* G. O        从方法学上来看，肿瘤标志物测定方法很多，有放射免疫测定法，酶联免疫测定法，化学发光免疫测定法等，每种测定方法有自己的精密度和重复性，但手工操作的方法重复性较差，误差比较大，因此我们在留意化验单的时候要留意检测的方法，如果未标明，可以询问检验科。
PS:有研究报道，使用12种不同的CEA试剂盒检测某一混合血清中的CEA浓度，结果差异超过了100%。导致分析间误差的主要原因是没有测定的标准化，包括缺乏统一的抗原、抗原成分、校准品和参考方法等。所以，病友们在自己监测肿标的过程中尽量选择同一家医院，对偶尔的突然的升高最好也能知道是不是医院刚好换了下一个批号的试剂。
2. 交叉污染对检测结果的影响：
        当测定非常高浓度标本时，交叉污染成为一个导致假阳性的潜在问题。所以应不时地复查有无标本被交叉污染。
, u5 @8 F+ w: Y% e# H( s" `3. 嗜异性抗体对检测结果的影响：
        大多数肿瘤标志物的测定中常使用一对鼠单克隆抗体来与肿瘤抗原反应，如果病人血清中存在嗜异性抗体（特别是人抗鼠抗体），它可能在两种鼠单抗克隆抗体间起“桥梁”作用，导致在无抗原的情况下，出现肿瘤标志物浓度增高的假象。
PS：这一点在临床很难发现，因为患者本人肯定是不知道自己血清中是否存在嗜异性抗体，而且检验科的人也未知，如果持续的阳性结果，但是均为排查到其他的原因的话，可能考虑到这种原因，但往往都是无头案。（如果患者曾被老鼠咬过或者是其他宠物咬过，以及使用过动物免疫剂治疗过要注意）
分析后：
1. 参考值范围：不同标本如血液、尿液、胸、腹水等，必须有不同的参考值。（这一点应该我们用不到）
; t6 v9 s% j0 t- w4 P# j/ D         不同的地区，不同人群、不同方法、不同试剂和设备应建立自己的参考范围。（很多地区人群的饮食习惯不排除对某些肿瘤标志物的影响，比如有养生习惯的人，习惯用灵芝泡水，可能会影响肿标的浓度）
8 x1 T2 }4 ~' c. f: B, I+ \& o2. 病人基础测定值的变化，对于结果的分析极有价值。
) ^* ]3 v6 v0 }! z' y        这一点建议病友们自己来做自己曲线图，检测病人在治疗前，治疗中和治疗后的含量变化，如果已经确定不“不敏感”的，小弱智个人认为，就不用再测了。
3. 一般病人的结果在排除检测方法引起的误差后，上升或下降25%都有临床价值。对于测定结果特别异常的标本必须复查，以防测定误差。
4. 必须要知道肿瘤标志物的半衰期（手术后降到一半所需要的时间），这有助于解释某些肿瘤标志物，如AFP何HCG的浓度变化，对于临床疗效判断有重要意义。
. U9 p( o3 U1 ~$ z+ zPS：若“敏感”的病友可以以TM的生物半衰期作为复查间隔时间，肿瘤标志物需要检测的频率应由肿瘤的性质、随访进程、及肿瘤标志物浓度的变化决定，对肿瘤标志物的首次检测与复查间隔时间的设置应根据不同肿瘤标志物的生物半衰期来定。例如，参照首次治疗前水平可估计何时复查，以了解治疗是否见效。因此，复查间隔时间不宜太短，否则将可能误解为肿瘤未完全切除；如果复查间隔太长，临床将无法区分是肿瘤复发还是初次治疗疗效不佳。另外，不同位置肿瘤标志物其监测治疗周期是不同的。一般应在治疗结束后5-6个半衰期采血为好，这时原有的肿标越有97-99%已被清除。
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9 I, l, E. H1 }; w       综上，是检测对肿瘤标志物浓度所带来的影响，我们在分析自身病情的时候也不要忘记检测前后自己的饮食以及结合自己的病史等等，尽可能保证在同一家医院同一台仪器设备上进行监测，做好自己的“敏感指标”曲线，设定自己的baseline，对我们病友本身来说很有帮助。

【参考文献】
[1] Lothar Thomas 主编《ClinicalLaboratory Diagnostics》Use and Assessment of ClinicalLaboratory Results  
[2] 王鸿利主编《现代实验诊断学》
# x& ~" [7 M8 b1 p" y[3] NACB：PracticeGuidelines And Recommendations For Use of Tumor Markers In The Clinical《肿瘤标志物临床应用实践指南和建议》
[4] Effects of Preanalytical Variables on clinicallaboratory tests《分析前因素对临床检验结果影响》
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学习了，谢谢
4 k' Y8 z- O$ T, u3 S. s能够找到敏感的肿瘤标志物作为辅助判断依据，对于肿瘤病人有实际的意义，但是不能仅仅根据一两次的肿标的升高和降低来判断是否进展，通过学习文章进一步明确了。

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俺的肿标与影像是正相关。

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